Setelah mengumumkan Johnny Depp dalam jajaran pemainnya, 20th Century Fox kembali mengumumkan nama pemain Murder on the Orient Express. Deadline merilis bahwa Willen Dafoe akan menjadi salah satu tokoh dalam film garapan Kenneth Branagh ini. Murder on the Orient Express diangkat dari novel Agatha Christie yang berjudul sama yang terbit pada 1934. Agatha Christie sendiri disebut-sebut sebagai “Queen of Crime” karena konsisten menulis banyak novel detektif dengan Hercule Poirot sebagai salah satu tokohnya. Dalam Murder on the Orient Express, sosok Hercule Poirot akan muncul dan diperankan sendiri oleh Kenneth Branagh.
Dalam jajaran pemainnya, ada Johnny Depp, Daisy Ridley, Michelle Pfeiffer, Penelope Cruz, Josh Gad, Judi Dench, Michael Pena, Leslie Odom, dan Lucy Boynton—yang semuanya akan berperan sebagai tersangka dalam pembunuhan di Orient Express. Willem Dafoe akan berperan sebagai detektif yang menyamar, Gerhard Hardman, yang dalam novelnya bernama Cyrus Hardman. Film ini sebelumnya telah diangkat ke layar lebar oleh Sidney Lumet pada 1974 dan membawa Ingrid Bergman sebagai peraih piala Oscar untuk kategori Best Supporting Actress. Selain bermain dalam film ini, Dafoe juga telah menandatangani kontrak untuk banyak film lainnya yang akan dirilis pada waktu dekat, seperti Aquaman dan Justice League. Baru-baru ini, Dafoe juga bermain bersama Matt Damon dalam film Zhang Yimou, The Great Wall.